Keemia ja biotehnoloogia instituudi doktorant Kaja Nurm kaitseb 10. detsembril 2021 algusega kell 14:00 oma doktoritööd "Transcription Factors FOXO3 and TCF4 in Huntington’s Disease" ("Transkriptisoonifaktorid FOXO3 ja TCF4 Huntingtoni tõves"). Kaitsmine toimub Tehnikaülikooli loodusteaduste maja ruumis SCI-109 (Akadeemia tee 15) ning on jälgitav veebirakenduse Zoom vahendusel.
Huntingtoni tõbi on pärilik neurodegeneratiivne haigus, mille all kannatab maailmas keskmiselt 3-5 inimest 100 000-st. Huntingtoni tõbe põhjustav geenimutatsioon tuvastati 1993. aastal, kuid sellest hoolimata pole arstide ja teadlaste viimase ligemale 30 aasta pingutused vilja kandnud ning paraku pole turule toodud ühtegi Huntingtoni tõve ravimit, mis ei piirduks vaid sümptomite leevendamisega.
Mikrokiibi ja RNA sekveneerimise tehnoloogia abil tuvastati Huntingtoni tõves tõsised transkriptsiooni regulatsiooni häired ning hetkel on see laialdaselt aktsepteeritud molekulaarne mehhanism, mis mängib olulist rolli Huntingtoni tõve arengus. Transkriptsioonifaktorid on regulatoorsed valgud, mis täidavad oma funktsiooni raku tuumas. Sellele doktoritööle eelnevas uuringus märkasime ja selle doktoritöö käigus kinnitasime immuunotsüokeemilist meetodit kasutades transkriptsioonifaktorite FOXO3ja TCF4 muutunud rakusisese paiknemise ja/või tuumasisese valgutaseme muutuse HD mudelrakuliinis.
Huntingtoni tõve mudelrakkudes tuvastatud muutunud rakusisene paiknemine tõi TCF4 meie uurimisgrupi huviorbiiti ning sellest leiust sai alguse meie teadusgrupi TCF4 uurimise teekond. Kuna TCF4 oli sel hetkel üsnagi vähetuntud, siis kirjeldasime esmakordselt inimese TCF4 geeni struktuuri ning näitasime, et TCF4 erinevad isovorme kodeerivad mRNAd luuakse kasutades alternatiivseid 5’ eksoneid ning sisemist splaissimist.
Töös uuriti põhjalikult kahte transkriptsioonifaktorit, mis tuvastati rohkem kui 200 transkriptsioonifaktori vastase antikehaga tehtud eeluuringus kui häirunud paiknemisega valgud Huntingtoni tõve mudelrakkudes. Töö tulemusena leiti molekulaarne mehhanism, mis vastutab FOXO3 ülesreguleerimise eest Huntingtoni tõves ning laiendati olulisel määral teadmisi TCF4 geeni ning TCF4 valgu isovormide funktsionaalsete erisuste kohta nii organismi normaalses arengus ja toimimises kui ka Huntingtoni tõves.
Juhendajad: täisprofessor tenuuris Tõnis Timmusk ja teadur Mari Sepp (Tallinna Tehnikaülikool)
Oponendid:
- juhtivuurija Luis M. Valor, PhD (Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante (ISABIAL), Hispaania)
- professor Pärt Peterson (Tartu Ülikool, Eesti)
Doktoritöö on avaldatud Tehnikaülikooli raamatukogu digikogus.
Jälgi avalikku kaitsmist Zoomis
Meeting ID: 916 4963 2611
Passcode: 513465